Le cancer avancé de la prostate est une maladie qui touche principalement les os

Aux stades initiaux du cancer avancé de la prostate, des cellules malignes se détachent de la tumeur primitive, migrent localement, envahissent les vaisseaux sanguins et peuvent se disséminer dans l’ensemble de l’organisme. Une fois que les cellules métastatiques se trouvent dans la circulation sanguine, leurs chances de survie dans de nombreuses régions du corps en dehors de la tumeur primitive (le tissu d’origine) sont faibles en raison des caractéristiques rigoureuses des systèmes circulatoires lymphatique et sanguin et des réactions de défense de l’hôte. Les cellules cancéreuses prostatiques (les « graines ») présentes dans la circulation sanguine doivent se loger dans un « sol » propice, donc elles migrent de préférence vers les os (le tissu hôte;

figure 1

). Ces cellules malignes envahissent les os du squelette axial, tels que les côtes, le bassin et la colonne vertébrale, dans lesquels la moelle osseuse rouge est la plus abondante, et finissent par y proliférer, mais il n’est pas rare d’observer des métastases dans les os longs et le crâne.

Les cellules cancéreuses prostatiques (les « graines ») présentes dans la circulation sanguine doivent se loger dans un « sol » propice, elles migrent donc de préférence vers les os.

Figure 1. Le cancer de la prostate a tendance à métastaser dans les os

^{D’après Pienta KJ,}^{et al}^. 2013

Les cellules cancéreuses prostatiques se détachent de la tumeur primitive (« tissu d’origine ») et entrent dans la circulation sanguine, où des facteurs solubles facilitent leur migration préférentielle vers les os (« tissu hôte »)
. Une fois que les cellules cancéreuses prostatiques atteignent le squelette, elles doivent encore envahir les os et proliférer
. La matrice osseuse est riche en facteurs qui stimulent la croissance des cellules tumorales et favorisent le cercle vicieux des métastases et de l’atteinte osseuse
. Certains facteurs physiques du micro-environnement osseux, tels que la présence d’un système vasculaire de soutien, peuvent aussi favoriser la croissance de la tumeur
.
Les caractéristiques physiques du tissu osseux (présence d’un système vasculaire de soutien dans le squelette axial, parois sinusoïdales minces, système veineux qui relie directement la prostate aux os et circulation lente) peuvent faciliter l’attraction et la migration des cellules tumorales vers les os. Les cellules cancéreuses prostatiques qui migrent vers le squelette se fixent à la surface endostéale et colonisent les os. Selon la théorie de Paget, la croissance des foyers tumoraux a tendance à résulter directement du micro-environnement d’un organe particulier.
Le micro-environnement osseux, composé d’ostéoclastes, d’ostéoblastes, d’une matrice osseuse minéralisée et de nombreux autres types de cellules, favorise fortement l’invasion et la croissance tumorales. La matrice osseuse est riche en facteurs qui stimulent la croissance des cellules tumorales et favorisent le cercle vicieux des métastases et de l’atteinte osseuse (Figure 1
). L’os est un « sol » très fertile pour les « graines » de cancer de la prostate, parce que divers facteurs de croissance emmagasinés dans la matrice sont rapidement libérés sous forme active dans le micro-environnement osseux pendant le processus de remodelage osseux physiologique. Un grand nombre de cytokines et de facteurs de croissance sont libérés localement par l’os, ce qui procure un apport excessif en nutriments pouvant contribuer à la survie, à la croissance et à la propagation des cellules tumorales.

Figure 2. Distribution des sites métastatiques chez 2 607 hommes atteints de cancer de la prostate au stade IV selon la base de données SEER-Medicare de 1991 à 2009

^{D’après Gandaglia G,}^{et al}^. 2015

Des études ont montré que des métastases osseuses se développent chez environ 90 % des hommes atteints de cancer avancé de la prostate. Ce taux d’incidence a été démontré par une étude autoptique sur 1 589 hommes qui étaient atteints de cancer de la prostate selon l’autopsie ou qui avaient des antécédents de traitement contre le cancer de la prostate. Une analyse fondée sur la base de données SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) portant sur les cas de cancer de la prostate au stade IV diagnostiqués entre 1991 et 2009 a aussi montré que la majorité des patients (91,1 %) étaient porteurs de métastases osseuses (

Figure 2

). Les résultats ont montré que 2,8 % des hommes étaient porteurs de métastases ganglionnaires lymphatiques et 6,1 % de métastases viscérales, tandis que 80,2 % étaient porteurs de métastases osseuses et 10,9 %, de métastases osseuses et viscérales (Figure 2
).

Des études ont démontré que des métastases osseuses se développent chez environ 90 % des hommes atteints de cancer avancé de la prostate.

Les voies de migration des métastases osseuses peuvent varier

Quand des métastases se développent chez les hommes atteints de cancer de la prostate cliniquement localisé, c’est dans la majorité des cas de nombreuses années après l’ablation de la tumeur primitive. Il existe donc un décalage entre le traitement initial et les premiers signes de futures métastases patentes (récidive biochimique). On suppose que les cellules du cancer de la prostate métastatique peuvent demeurer dormantes dans la moelle osseuse pendant plusieurs années avant d’adopter un phénotype prolifératif, transformation qui stimule la progression métastatique.
L’évolution du génome du CPRC, de la tumorigénèse initiale au développement de la résistance à la castration, en passant par l’acquisition d’un potentiel métastatique, a été révélée par le séquençage de génome entier.
Les résultats des études génomiques corroborent la théorie de la progression vers un phénotype prolifératif après la dormance dans la moelle osseuse, car on a observé que les cellules tumorales métastatiques mono- et polyclonales migrent de préférence et fréquemment entre des sites à distance de la tumeur primitive (Figure 3
). Selon la théorie « graine-sol », le potentiel métastatique n’est pas une propriété de la tumeur primitive dans son ensemble, mais est acquis, étant un événement rare à l’intérieur de la tumeur. Les études génomiques corroborent aussi cette théorie, car on n’a pas observé de vagues distinctes d’invasion métastatique provenant directement de la tumeur primitive.

Figure 3. Les voies de migration des métastases osseuses peuvent varier

^{D’après Gundem G,}^{et al.}²⁰¹⁵

Ces cartes du corps montrent l’ensemencement de tous les sites tumoraux chez un sujet de l’étude de séquençage du génome. Les ensemencements sont représentés par des flèches codées par couleur; dans les cas où l’ensemencement peut se produire dans les deux directions, les flèches ont deux pointes. Quand la séquence des événements peut être ordonnée par l’acquisition de mutations, les flèches sont numérotées en ordre chronologique. Les sous-clones sur les lignées clonales ramifiées portent le même numéro, mais des lettres différentes (p. ex. 1a et 1b). Les résultats de ces études du génome corroborent la théorie de la progression vers un phénotype prolifératif après la dormance dans la moelle osseuse, car on a observé que les cellules tumorales métastatiques mono- et polyclonales migrent de préférence et fréquemment entre des sites à distance de la tumeur primitive.

Les métastases osseuses sont associées à une augmentation de la mortalité

Les métastases osseuses témoignent d’un pronostic défavorable chez les hommes atteints de cancer de la prostate. Au cours d’une étude de cohorte menée auprès d’hommes atteints de cancer de la prostate, le taux de survie à un an a été de 87,0 % (IC à 95 % : 86,5 à 87,4) en l’absence de métastases osseuses, de 47,4 % (IC à 95 % : 44,1 à 50,6) en présence de métastases osseuses, mais en l’absence d’événements osseux (EO) et de 39,9 % (IC à 95 % : 35,6 à 44,2) en présence de métastases osseuses et d’EO. Les taux de survie à cinq ans correspondants étaient respectivement de 55,8 % (IC à 95 % : 54,9 à 56,7), 2,7 % (IC à 95 % : 2,2 à 3,4) et 0,7 % (IC à 95 % : 0,6 à 1,0). La

Figure 4

présente les probabilités de survie après un, cinq et sept ans dans trois cohortes distinctes de patients atteints de cancer de la prostate de l’étude de cohorte. Les hommes avaient été inscrits de 1999 à 2007 au registre national des patients du Danemark.

La progression d’un site métastatique osseux vers des sites métastatiques multiples réduit la survie en présence de CPRC

La localisation des sites métastatiques et le nombre de ces sites chez les patients atteints de cancer de la prostate pourraient avoir des répercussions sur le pronostic.

Figure 4. Les métastases osseuses sont associées à une survie plus courte

^{Parmi les 23 087 patients ayant reçu un diagnostic initial de cancer de la prostate, 22 404 ne présentaient pas de métastases osseuses, 569 présentaient des métastases osseuses, mais pas d’EO et 114 présentaient des métastases osseuses et des EO}.

^{D’après Norgaard M,}^{et al}^. 2007

L’effet du phénotype métastatique sur la mortalité chez les hommes atteints de cancer de la prostate au stade IV a été examiné à partir de 3 857 cas tirés de la base de données SEER pour lesquels un cancer de la prostate métastatique avait été diagnostiqué entre 1991 et 2009. Au moment du diagnostic, au moins deux sites métastatiques étaient présents chez 611 patients (15,8 %). De plus, il y avait des métastases ganglionnaires lymphatiques chez 108 patients (2,8 %), des métastases osseuses chez 3 093 patients (80,2 %), des métastases viscérales chez 234 patients (6,1 %) et des métastases osseuses et viscérales chez 422 patients (10,9 %). La progression du site métastatique osseux vers des sites métastatiques multiples est associée à une augmentation de la mortalité (

Figure 5

Chez les patients qui présentaient des métastases osseuses seulement, la probabilité de décès était 1,5 fois plus élevée que chez les patients qui présentaient des métastases ganglionnaires lymphatiques seulement (𝘱 = 0,02).

Après ajustement en fonction de facteurs confusionnels, il a été constaté que le site des métastases constituait un facteur pronostique indépendant. Fait notable, chez les patients qui présentaient des métastases osseuses seulement, la probabilité de décès était 1,5 fois plus élevée que chez les patients qui présentaient des métastases ganglionnaires lymphatiques seulement (p = 0,02). Chez les hommes qui présentaient des métastases osseuses et viscérales, la probabilité de décès était 1,3 fois plus élevée que chez les patients qui présentaient des métastases osseuses seulement (p < 0,001).

Figure 5. La progression du site métastatique osseux vers des sites métastatiques multiples réduit la survie des patients atteints de CPRC

Courbe de Kaplan-Meier de la mortalité globale en fonction du temps après stratification des patients selon le site des métastases.

D’après Gandaglia G, et al. 2015

PP-PF-ONC-CA-0118-1

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